デイリーアップデート（2023/12/21）

2023年12月21日 · 約26分

CEO of Easpe, Inc

ビジネス関連アップデート

スタートアップを対象としたインパクト投資に関する契約条項の検討

このニュースレターは、西村あさひ法律事務所によって作成され、スタートアップ企業へのインパクト投資に関連する契約条項についての考察を提供しています。日本の「新しい資本主義のグランドデザイン及び実行計画 2023 改訂版」でインパクト投資の普及促進が政策目標として明記されており、金融庁がインパクト投資に関する基本的指針を策定しています。ニュースレターは、インパクト投資特有の契約条項に焦点を当て、投資契約の目的条項、ミッションドリフト防止規定、報告・情報開示、エグジット時の対応などを提案しています。これらの契約条項は、インパクト投資家と発行体双方にとって重要であり、投資の目的達成や事業の成功に貢献するために検討されるべきであると提言しています。また、これらの契約条項が日本の実務において直ちに利用されることはないかもしれませんが、インパクト投資のエコシステム形成に貢献することを目的としています。

学術関連アップデート

Effortful Control, Parent-Child Relationships, and Behavior Problems among Preschool-Aged Children Experiencing Adversity

この研究は、初期の逆境を経験した幼児が心理的問題を発達するリスクが高いことに着目し、親子の関係のダイナミクス（結束感、密接さ、非関与）と幼児の行動問題との関連性を調査しました。研究は、保護者とその幼児274人（平均年齢約51ヶ月、52％が中程度から重度の虐待の記録あり）を対象に、観察評価、保護者によるアンケート調査、半構造化インタビュー、児童保護記録を含む方法で行われました。結果は、努力的制御が低い子どもの場合、親子の結束が強いほど行動問題が少なく、親子の密接さが強いほど行動問題が多いことを示しました。一方、努力的制御が高い子どもは、親子の結束や密接さの程度に関わらず、行動問題が低い水準であることが示されました。

Siblings FORWARD: Development of a New Program to Engage Siblings of Autistic Adults in Future Planning

この研究は、成人のサービスシステムが自閉症の成人のニーズに十分応えられていないことから、家族が支援の役割を続けている状況に焦点を当てています。特に、親が支援できなくなった場合、しばしば準備や計画なしに兄弟姉妹がその役割を引き継ぐことが多いです。本研究では、自閉症の家族メンバーとの積極的な将来計画の参加を促進するための「Siblings FORWARD（兄弟姉妹に焦点を当てた前向きな関係と責任のプログラム）」のコンセプトについてフィードバックを受けました。このプログラムは、約3ヶ月間で6〜7回の個別セッションを含み、兄弟姉妹のスキル、知識、自己効力感を強化し、家族との将来計画に関わることを目指します。成人の兄弟姉妹13人、自閉症の成人6人、サービス提供者17人が個別インタビューやフォーカスグループに参加しました。データは体系的にコード化され、内容分析が行われました。兄弟姉妹、自閉症の成人、サービス提供者は、Siblings FORWARDコンセプトに対して高い熱意を示しました。参加者は、スキル構築と教育の組み合わせが、正式なプログラム終了後も続く協力的な将来計画を促進すると指摘しました。彼らはプログラムのコンセプト、目標、内容、デザイン、テレヘルス配信モデルを含め、好印象を持っていました。兄弟姉妹と自閉症の成人は、Siblings FORWARDへの参加を望んでいました。この一貫した強い熱意は、プログラムの受け入れや実行可能性の初期評価に進むことを正当化します。最終的には、家族の将来計画への兄弟姉妹の関与が、成人期を通じたケアと支援の継続性の向上を通じて、自閉症の成人の機能改善に寄与する可能性があります。

この体系的文献レビューでは、2020年の国立自閉症スペクトラム障害証拠実践クリアリングハウスレポートにおける社会的コミュニケーション介入研究の参加者の人口統計と、代表されていない自閉症グループの含まれ方を調査しました。結果は、参加者の変数に関する報告の不一致とギャップ、および多様な自閉症コミュニティの一般的な代表不足を示しています。これらの結果は、現在の人種カテゴリーの限界と複雑な交差的アイデンティティへの考慮を浮き彫りにしています。今後の研究者への推奨も議論されています。

An Embodied View on Collaboration in Early Childhood Education: Combining Microanalysis and Introspective Analysis of Experiences to Understand Meaning-Making Between Children With and Without Intellectual Disabilities

この研究は、通常発達する幼児と知的障害のある幼児が早期教育において共同で行動する際のインタラクションの構築に焦点を当てた質的研究を報告します。この研究は、身体的関与の微細分析と体験の系統的内省分析法（PRISMA）を組み合わせ、共同行動の出現と維持を調査しました。参加者は、3歳から4歳の幼児24人で、うち6人は知的障害が確認されていました。18件のビデオ記録をデータとし、通常発達する子供たちがインタラクションを開始し、非言語的規制を通じてタスクの完成に導くプロセスが観察されました。このプロセスは、共同作業の意図を超えて、共同行動を通じてインタラクションが形成されることを示しています。また、この研究は、教育の実践において、幼児の相互主体的プロセスを理解し、タスクの指示や空間・資材の組織化について精密に考察する必要があることを示唆しています。また、個々の経験が共同努力に影響を与えることを示し、学校教育における教育戦略の効果的な設計に役立つ知見を提供しています。

De novo variants underlying monogenic syndromes with intellectual disability in a neurodevelopmental cohort from India

この研究では、インドなどの低所得国での知的障害（ID）に関連する遺伝的要因としてのde novo変異の影響を明らかにしました。54家族（55人）の症例について、シングルトンエクソームシークエンシングを用いて、稀なde novo変異を持つ症候性IDの臨床的および遺伝的スペクトラムを調査しました。結果として、46種類の異なる疾患が同定され、46の遺伝子に51個の単一核酸変異やインデル、2個のコピー数変異が発見されました。これらの疾患のうち24は、インドの人口では初めて報告されたものであり、53個の病気を引き起こす変異のうち39個（74％）は新規のものでした。これらの変異は、転写因子やクロマチン調節因子、セリン・スレオニンキナーゼ、リソソーム酵素、分子モーター、シナプスタンパク質、神経遊走機構、接着分子、構造タンパク質、シグナル分子など、多様な機能を持つ遺伝子に位置していました。インドのような資源制限のある環境では、シングルトンエクソームシークエンシングが症候性ID診断の有効なツールであることが強調されました。

Clinical report and genetic analysis of a novel variant in ZMIZ1 causing neurodevelopmental disorder with dysmorphic factors and distal skeletal anomalies in a Chinese family

この研究は、中国の家族における希少な神経発達障害である「神経発達障害、形態異常、遠位骨格異常（NEDDFSA）」の症例を調査しました。ZMIZ1遺伝子の新しい変異が特定され、その変異がこの症状の原因であると考えられました。患者は6ヶ月の男児で、顔の異形、神経発達障害、先天性心疾患、そして以前に報告されていない泌尿器系の異常を示していました。全エクソームシークエンシングにより、ZMIZ1遺伝子内の非フレームシフト削除変異（NM_020338.4: c.858_875del, p.Val288_Ala293del）が発見され、これがタンパク質のアラニン豊富領域の構造的変化を引き起こすことが明らかになりました。ウエスタンブロットと免疫蛍光アッセイの結果、変異したZMIZ1タンパク質の発現レベルが野生型タンパク質と比較して著しく低下していることが確認されました。この患者の臨床症状はZMIZ1変異と関連しており、ZMIZ1タンパク質のアラニン豊富領域の構造変化がより複雑な病型に寄与する可能性が示唆されています。これらの結果は、ZMIZ1の遺伝型・表現型相関を広げるものです。

Disrupted extracellular matrix and cell cycle genes in autism-associated Shank3 deficiency are targeted by lithium

この研究では、シャンク3遺伝子の変異が引き起こす自閉症スペクトラム障害（ASD）の一形態であるフェラン・マクダーミド症候群（PMDS）に焦点を当てました。シャンク3遺伝子は主要なシナプス後スキャフォールディングタンパク質SHANK3をコードしています。PMDSは、全般的な発達遅延、知的障害、ASD行動、感情症状、および脳外症状を特徴としています。シャンク3欠損が多様な分子的変化を引き起こすものの、この異質な症候群のすべての臨床的側面を説明するには不十分です。シャンク3欠損における全体的な遺伝子発現の変化は十分に研究されていないため、シャンク3∆11(−/−)マウス由来の初代海馬細胞において、リチウム（Li）処理の有無に関わる体外でのトランスクリプトームを探索し、体内での所見を確認しました。シャンク3∆11(−/−)の遺伝子型は全体のトランスクリプトームに影響を与え、特に細胞外マトリックス（ECM）と細胞周期の転写プログラムが乱れていることが注目されました。青春期のシャンク3∆11(−/−)マウスの海馬で、コラーゲンファミリーのタンパク質と細胞周期の中心タンパク質が低下していることが確認されました。シャンク3∆11(−/−)細胞に対する体外リチウム治療は、ECMと細胞周期遺伝子セットに対して救済様の効果を示しました。逆転したECM遺伝子セットは、cAMP応答エレメント結合タンパク質1（CREB1）やβ-カテニン（CTNNB1）など、共通の転写因子によって調節されるネットワークの一部でした。これらの転写因子はシャンク3∆11(−/−)マウスの海馬で減少またはハイポホスホリル化されており、リチウムによって体外および体内で救済される可能性があります。この研究は、ECMコンパートメントと細胞周期遺伝子がシャンク3欠損の病理生理学において新たな役割を果たすこと、そしてリチウムによって調節可能な転写調節因子の関与を示唆しています。この研究は、PMDS症状の管理においてリチウムが潜在的な薬剤であることを支持し、フェーズIIIの研究が進行中です。

A targeted long-read sequencing approach questions the association of OXTR methylation with high-functioning autism - Clinical Epigenetics

このパイロット研究では、高機能自閉症（HFA）のある成人と神経典型的な対照群（NC）の間で、オキシトシン受容体遺伝子（OXTR）の全体の配列とその調節構造をナノポアCas9ターゲティングシーケンシング（nCATS）を用いて調べ、5-メチルシトシン（5mC）の修飾をスクリーニングしました。nCATSは、DNAの事前増幅やビスルフィト変換を必要とせず、遺伝子全体の深い特徴付けと同時に5mCのエピジェネティック修飾の評価を可能にします。20人のHFA成人（男性10人、女性10人）と年齢および性別が一致した20人のNC（±5歳）が含まれました。OXTR遺伝子の全体的な配列には目立った群間差はなかったが、イントロン変異rs918316がHFA群でクラスター化されていました。しかし、412個のCpGサイトのうち、群依存的に異なるメチル化部位は1つも見つかりませんでした。

この研究の限界としては、パイロット研究の性質上サンプル数が少ないことが挙げられます。これは特に見つかった配列変異の関連性に影響を与える可能性があります。また、末梢血材料の使用は中枢プロセスについての結論を導く能力を制限します。

結論として、以前の研究で発見された自閉症に関連するOXTRのエピジェネティック変化は、私たちの方法では再現できませんでした。私たちの意見では、これは自閉症研究におけるOXTR CpG位置の個々のメチル化変化の関連性の再考を促す可能性があります。しかしながら、この研究のパイロット性質を考慮すると、これらの結果は独立したコホートでの再現とより大きなサンプルサイズでの検証が必要です。

Post-COVID-19 condition risk in patients with intellectual and developmental disabilities: a retrospective cohort study involving 36,308 patients

この研究は、知的発達障害（IDD）のある患者が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）後の症状のリスクが一般人口よりも高いかどうかを調査しました。TriNetXネットワークを使用して、COVID-19に感染したIDDのある患者とない患者を特定し、その後の90-180日間のフォローアップ期間中に、COVID-19後の症状の発生リスクを比較しました。

結果は、IDDのある患者が一般人口と比較してCOVID-19後の症状の発生率が有意に高かったことを示しています（ハザード比[HR] 1.120; 95％信頼区間[CI]: 1.053-1.191）。具体的には、COVID-19から回復したIDDのある患者は、異常な呼吸（HR 1.216; 95% CI: 1.077-1.373）、腹部症状（HR 1.259; 95% CI: 1.128-1.406）、疲労（HR 1.397; 95% CI: 1.216-1.606）、不安/うつ（HR 1.157; 95% CI: 1.050-1.274）、認知症状（HR 1.828; 95% CI: 1.529-2.186）、筋肉痛（HR 1.325; 95% CI: 1.077-1.631）、睡眠障害（HR 1.481; 95% CI: 1.148-1.910）、咳（HR 1.315; 95% CI: 1.146-1.508）のリスクがIDDがない群と比較して有意に増加していました。

結論として、IDDのある患者は、一般人口と比較して、SARS-CoV-2感染後のCOVID-19後の症状のリスクが高い可能性があります。

Population Pharmacokinetic Analysis of Atomoxetine and its Metabolites in Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

この研究は、ADHD（注意欠陥・多動性障害）の子供たちにおけるアトモキセチン（ATX）とその代謝物（4-ヒドロキシアトモキセチン、N-デスメチルアトモキセチン、2-カルボキシメチルアトモキセチン）の暴露の時間経過を特徴付けることを目的としています。ATXは非刺激性の薬で、その体内での露出はCYP2D6の活性の多型によって大きく変動します。ADHDの子供たち23人に単回のATX経口投与後の24〜72時間のATX、4-OHおよびNDAの血漿および尿、2-COOHの尿プロファイルを非線形混合効果モデリングアプローチを用いて解析しました。人口統計学的データとCYP2D6活性スコア（AS）が共変量として評価されました。CYP2D6 ASの異なる被験者におけるATX投与を探るためにシミュレーションが実施されました。ATX、4-OH、NDAの血漿および尿、2-COOHの尿に対する同時薬物動態（PK）モデリングアプローチが採用されました。血漿中のATX、4-OH、NDAは一次排泄を伴う二区画モデルを用いてモデル化されました。CYP2D6 ASはATXの見かけの経口クリアランス（CL/F）、4-OHへの代謝された分率、NDAの全身暴露の重要な決定要因でした。ATXのCL/FはCYP2D6 ASグループ間で約7倍の変動がありました：AS 2：20.02 L/h、AS 1：19.00 L/h、AS 0.5：7.47 L/h、AS 0：3.10 L/h。開発されたモデルは、観測されたATX、4-OH、NDAの血漿および尿、2-COOHの尿プロファイルを密接に捉えます。このモデルの適用は、個別化された投与を改善するためのASベースの投与推奨の可能性を示しています。

Exploring relationship satisfaction in mothers of children with disabilities: The predictive role of interparental conflicts and moderating role of dyadic coping

この研究は、障害を持つ子供を育てるクロアチアの232人の母親を対象に、夫婦間の対立、夫婦間の協力、および関係の満足度の関連性を探求しました。これらの母親は、配偶者との親密な関係にあり、同じ家庭で生活していました。2021年3月にオンラインで行われたアンケート調査により、社会人口統計学的変数、親の問題チェックリスト、夫婦間の協力インベントリ、結婚の質指数などが評価されました。階層的多重回帰分析の結果、母親がパートナーを支える方法の認識は関係の満足度を予測しなかったが、パートナーが母親をどのように支えるか、および夫婦での協力が関係の満足度に影響を与えました。さらに、夫婦間の対立の影響は、パートナーの高い支援と低い負の夫婦間協力によって完全に緩和されました。母親がパートナーから適切な支援を感じた場合、夫婦間の対立によるストレスの影響は関係に及ばなかった。結論として、心理的支援とカップルセラピーの重要性を認識し、夫婦間の協力を強化することで、政府や非営利団体の取り組みが障害を持つ子供の親を効果的にサポートし、親と子供の両方の幸福を促進するより健康的で強靭な家庭のダイナミクスを育むことが示唆されました。

Do we all synch alike? Brain–body-environment interactions in ASD

この研究では、自閉症スペクトラム障害（ASD）における中枢神経系（CNS）と自律神経系（ANS）の同期および環境との相互作用に焦点を当てています。ASDは、ルーチンの厳格さや限定的な興味、そして非典型的な社会的コミュニケーションと相互作用によって特徴づけられます。最近の研究では、ASDにおいて、脳の神経振動活動と環境の規則性との同期が変化していることが示唆されています。人間の認知と行動は、CNSとANSによって生成される生理的なリズミカルなプロセスに大きく影響されます。通常、知覚は動的な文脈で発生し、脳振動と自律信号は外部イベントと同期して、時間的に予測可能なリズミカルな情報を最適に受け取ります。この研究は、ASDの場合、脳-体-環境の結合の時間的ダイナミクスが障害されているという新しい視点を提供しています。文献からの証拠に基づき、ASDでは神経系が環境の時間的に予測可能なイベントと同期することに失敗し、知覚と行動を最適化することができないという考えを支持しています。これは、ASDの特徴的な欠陥である認知の厳格さや変化した社会的相互作用の新しいバイオマーカーにつながる可能性があります。